什么是肿瘤微环境


  肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）是由肿瘤细胞、常驻和招募的宿主细胞（与癌症相关的基质细胞和免疫细胞）、以及相应细胞的分泌产物（如细胞因子）组成的肿瘤生存环境，其与肿瘤发生发展、转移及耐药有着密切关系。







微环境研究热度


      随着人类对提高肿瘤治愈率的愿望愈加强烈，研究者对肿瘤微环境的研究热度也愈加升高。近几年来，在Pubmed上的肿瘤微环境研究发文量如同中国的GDP般直冲云霄。而且，在过去10年国自然的中标项目中肿瘤微环境项目数量每年都有增长，资助金额的增长幅度也在近三年开始超过其增长的项目数，说明国家对肿瘤微环境研究的重视程度也逐年加强。





肿瘤与肿瘤微环境关系






肿瘤与免疫细胞


       淋巴细胞：在TME浸润淋巴T细胞群及B细胞群中，CD8+记忆性T细胞和CD4+辅助性Th1细胞作为主要抗肿瘤免疫效应细胞发挥作用。CD8+ T细胞表面的MHC I可专一辨识肿瘤相关抗原，与肿瘤细胞结合后产生穿孔素与其他细胞毒素，杀死癌细胞但不影响正常细胞。CD8+ T细胞特征性产生的细胞因子IFN-γ是预防和抑制癌症发展的最重要的细胞因子，而CD8+ T细胞膜又会被肿瘤细胞分泌的FasL 或PDL-1或TGF-β结合，从而促使CD8+ T细胞凋亡。CD4+辅助性T细胞（Th）提供细胞因子介导帮助细胞毒性T细胞 (CTL)增殖与提高它的毒杀性，包括Th1、Th2、Th17与调节性T细胞 (Treg)几个亚型。Th1分泌IL2 和INF-γ，起到活化与促进CD8+ T细胞与NK 细胞增殖。
       肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤组织主要的浸润细胞，在TME中大多表现出M2表型，支持肿瘤血管生成和侵袭。M2型巨噬细胞衍生的细胞因子IL-6、肿瘤坏死因子、IL-1β和IL-23通常被认为是主要的肿瘤促进因子。相反，激活的M1型参与促炎和抗肿瘤。而且，肿瘤细胞可分泌细胞因子促进巨噬细胞转变成TAM，从而促进肿瘤细胞的转移。
       中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队采用RayBiotech细胞因子芯片发现在肿瘤微环境中间质型乳腺癌细胞分泌的GM-CSF诱导巨噬细胞转化成肿瘤相关巨噬细胞，从而诱导乳腺癌细胞发生转移，并将此发现发表在国际权威期刊Cancer Cell(Su, S., Liu, Q., Chen, J., Chen, J., Chen, F., He, C., … Song, E. (2014). A Positive Feedback Loop between Mesenchymal-like Cancer Cells and Macrophages Is Essential to Breast Cancer Metastasis. Cancer Cell, 25(5), 605-620)。




肿瘤与基质细胞


       肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：基质细胞主要包括CAFs、周细胞、间充质基质细胞等。CAFs是基质细胞中的主要细胞群，肿瘤细胞能够促进间充质干细胞，成纤维细胞，周细胞转化为CAFs。CAFs 自身又可分泌成纤维细胞生长因子（FGF）、基质细胞衍生因子 1（SDF1），MMPs和胰岛素样生长因子 1 （IGF1）等，进一步促进肿瘤生长、血管生成和转移。此外，CAFs 激活后可以分泌趋化因子，诱导细胞外基质各细胞类型的募集，构成肿瘤微环境，促进肿瘤血管生成。
      中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队继揭示乳腺癌细胞转移机制后又采用RayBiotech细胞因子芯片发现CD10+GPR77+CAFs通过分泌IL-6 和 IL-8促进肿瘤干细胞增殖和肿瘤派生移植的形成，从而诱导肿瘤耐受性。且将此发现发表在国际权威期刊Cell(Su S, Chen J, Yao H, et al. CD10+ GPR77+ cancer-associated fibroblasts promote cancer formation and chemoresistance by sustaining cancer stemness[J]. Cell, 2018, 172(4): 841-856. e16.)。




      哈佛大学团队携手RayBiotech团队，通过细胞因子芯片发现肺癌患者中不同亚型成纤维细胞存在HGF和FGF7的表达差异，并根据HGF和FGF7的表达差异确定了 CAF 的三个主要功能亚型，它们对使用 EGFR 和 ALK TKI 的治疗表现出不同的影响。CAF 之间的这些功能差异受其内在 TGF-b 信号传导控制，该信号抑制 HGF 和 FGF7 表达。这种 CAF 功能分类与患者对靶向治疗的临床反应相关，同时也通过RayBiotech免疫相关蛋白芯片检测发现也与免疫细胞浸润，肿瘤免疫微环境相关，因此提供了指导个性化治疗的途径(HaichuanHu, ZofiaPiotrowska, Patricia J.Hare, et al. Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms. Cancer Cell, 39(11): 1531-1547, e10)。

     此外，2012年RavidStraussman在nature期刊报道了其团队采用RayBiotech细胞因子芯片发现肿瘤微环境中的基质细胞分泌HGF通过激活下游AKT及MEK通路促进肿瘤细胞产生耐药性，因此针对AKT及MEK两个通路联合用药可以大大提高抗癌药物的治疗效果(Straussman, R., Morikawa, T., Shee, K., Barzily-Rokni, M., Qian, Z. R., Du, J., … Golub, T. R. (2012). Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature, 487(7408), 500-504)。



     尽管对肿瘤微环境的研究已取得很多成果，并针对非肿瘤细胞的治疗（抗血管治疗，免疫治疗，靶点治疗）也取得了很好的临床数据，但是目前针对肿瘤微环境的研究仅仅是冰山一角，对肿瘤微环境的理解应用于临床实践仍然面临巨大的挑战。这些挑战包括肿瘤微环境中的细胞成分，以及细胞分泌的细胞因子种类及其对肿瘤的发生发展、转移及耐药的影响机制。肿瘤微环境中的肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞及其分泌的细胞因子存在着错综复杂的关系。

     因此，深入研究肿瘤微环境中的免疫细胞、基质细胞及其分泌的细胞因子与肿瘤的生长、免疫抑制、耐药、侵袭转移的关系，为临床预防，抑制，甚至根除肿瘤组织提供理论基础，为肿瘤学家制定新的治疗策略提供思路，以获得更好和更长的肿瘤缓解。



 美国RayBiotech是一家专注于细胞因子高通量筛选的蛋白芯片公司，提供世界上最全的细胞因子检测产品，可同时检测生物样本中上千种细胞因子。细胞因子种类多，检测范围广，可用于人、小鼠、大鼠、猪、猴、牛、兔、犬、猫、马、羊、海豚、鸡样本检测，为肿瘤微环境研究提供有力的研究工具。


肿瘤微环境研究推荐货号：
             种属及靶标数量                货号
               人1000个细胞因子芯片            GSH-CAA-X00
               人640个细胞因子芯片               GSH-CAA-640
               人440个细胞因子芯片               GSH-CAA-440
               人80个细胞因子芯片                   AAH-CYT-5
               人120个细胞因子芯片              AAH-CYT-1000
               人174个细胞因子芯片              AAH-CYT-2000
               人41个生长因子芯片                   AAH-GF-G1
               人40个炎症因子芯片                  AAH-INF-G3
              人43个血管生成因子芯片          AAH-ANG-G1000
              人38个趋化因子芯片                 AAH-CHE-G1-4
              人Th17相关20个因子芯片            QAH-TH17-1
              小鼠200个细胞因子芯片            GSM-CAA-4000


               小鼠97个细胞因子芯片             AAM-CYT-G6


               小鼠96个细胞因子芯片            AAM-CYT-G1000
               小鼠62个细胞因子芯片              AAM-CYT-G3


               小鼠Th17相关18个因子芯片      QAM-TH17-1


注：在RayBiotech官方网站（www.raybiotech.com）输入以上货号可查询对应货号所检测的指标列表



采用RayBiotech抗体芯片研究肿瘤微环境的文献：
1.Su, S., Liu, Q., Chen, J., Chen, J., Chen, F., He, C., … Song, E. (2014). A Positive Feedback Loop between Mesenchymal-like Cancer Cells and Macrophages Is Essential to Breast Cancer Metastasis. Cancer Cell, 25(5), 605–620.
2. Su S, Chen J, Yao H, et al. CD10+ GPR77+ cancer-associated fibroblasts promote cancer formation and chemoresistance by sustaining cancer stemness[J]. Cell, 2018, 172(4): 841-856. e16.
3. HaichuanHu, ZofiaPiotrowska, Patricia J.Hare, et al. Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms. Cancer Cell, 39(11): 1531-1547, e10.
4. Straussman, R., Morikawa, T., Shee, K., Barzily-Rokni, M., Qian, Z. R., Du, J., … Golub, T. R. (2012). Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature, 487(7408), 500–504.
5. Lee, H.-J., Zhuang, G., Cao, Y., Du, P., Kim, H.-J., & Settleman, J. (2014). Drug Resistance via Feedback Activation of Stat3 in Oncogene-Addicted Cancer Cells. Cancer Cell, 26(2), 207–221.
6. Hoogduijn, M. J., Popp, F., Verbeek, R., Masoodi, M., Nicolaou, A., Baan, C., & Dahlke, M.-H. (2010). The immunomodulatory properties of mesenchymal stem cells and their use for immunotherapy. International Immunopharmacology, 10(12), 1496–1500.
7. Yang, H., Xia, L., Chen, J. et al. Stress–glucocorticoid–TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity. Nat Med 25, 1428–1441 (2019).
8. Gujar, S. A., Marcato, P., Pan, D., & Lee, P. W. K. (2010). Reovirus Virotherapy Overrides Tumor Antigen Presentation Evasion and Promotes Protective Antitumor Immunity. Molecular Cancer Therapeutics, 9(11), 2924–2933.
9. Fang, W., Ye, L., Shen, L., Cai, J., Huang, F., Wei, Q., … Ning, G. (2014). Tumor-associated macrophages promote the metastatic potential of thyroid papillary cancer by releasing CXCL8. Carcinogenesis, 35(8), 1780–1787.