Cancer Cell 个体化治疗研究热点！哈佛大学团队携手 RayBiotech 团队，首次展示肺癌个体化治疗新发现！

杂志名称：Cancer Cell（Volume 39, Issue 10）

 

影响因子：31.743

 

文献题目：

Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms

 

合作单位：

哈佛医学院

哈佛大学和麻省理工学院博德学院

RayBiotech

广州医科大学附属肿瘤医院

 

本实验所用产品：

人 448 个蛋白高通量定制定量抗体芯片（Customized quantitative proteomics array）

人 100 个免疫蛋白定量定制抗体芯片（Customized quantitative  immune-focused array）

 

实验样品：

细胞上清

 

研究背景：

当前的个性化癌症治疗范式主要基于癌细胞的分子特征，例如致癌突变。然而，患者很少达到完全缓解，并且患者反应的深度和持续时间差异很大。这些差异背后的原因尚不完全清楚。CAF 构成了肿瘤微环境的重要组成部分，被认为是癌症生态系统的重要组成部分。尚未确定癌症相关成纤维细胞（CAF）之间的功能差异是否在观察到的各种临床反应中起主要作用，以及分析 CAF 异质性是否可以改善癌症治疗。缺乏对 CAF 功能异质性的全面了解阻碍了更个性化的癌症治疗的发展。

由哈佛大学团队科学家牵头， RayBiotech 团队科学家参与的研究团队最近在 Cancer Cell 上 首次展示患者来源的成纤维细胞的分泌因子有可能在肺癌个体化治疗中应用. 科学家们建立了一个患者来源的成纤维细胞 (PDF) 生物库，使用高通量抗体芯片，对大量的 CAFs 进行深入研究，共同揭示了它们如何不同地发挥作用，并展示了它们潜在的临床效用。

 

结果：

1.1 建立 PDF 文库，高通量抗体芯片研究 NSCLC CAF
为了捕捉 NSCLC 中 CAF 的多样性以进行功能研究，从具有可靶向致癌驱动因素（如 EGFR 突变或 ALK 融合）的 NSCLC 活检中建立了大量患者来源的成纤维细胞（PDF）库。

与 RayBiotech 团队科学家联合，使用定制定量抗体芯片同时检测 PDF 培养上清 448 种蛋白的分泌组。抗体芯片结果发现高相关性高度丰富的生长因子，其中 MET 配体肝细胞生长因子（HGF）排名最高。与之前的研究类似，研究人员证实外源性 HGF 可以激活癌细胞的 MET 和下游信号传导。事实上，HGFhigh PDFs（在 PDFs 中分泌 HGF 高于中等水平的 PDFs）比 HGF low PDFs 具有更强的癌症保护作用。

还发现除了 MET 外，FGFR 是非小细胞肺癌中由 CAF 在癌细胞中激活的重要旁路信号通路。通过实验证实 MET 和 FGFR 反复且有效地介导了 CAF 驱动的 EGFRi 耐药性。CAFs 异质激活这些途径中的一种或两种，其综合效应决定了 CAFs 的整体癌症保护水平。

    

1.2 HGF 和 FGF7 的表达定义了不同治疗策略的三种 CAF 亚型

由于 MET 和 FGFR 反复有效地介导 CAF 驱动的 EGFRi 耐药性，后续实验表明 FGF7 是除 HGF 之外的关键 CAF 衍生肿瘤细胞救援因子。研究人员根据它们激活这些途径的能力对 PDF 进行分类。并确定了三种不同的 CAF 功能亚型：

 

(1) 亚型 I 对肿瘤具有强大的保护作用，并高度表达 HGF 和 FGF7；

(2) 亚型 II 中度保护癌症，高表达 FGF7；

(3) 亚型 III 对肿瘤保护能力最低的类型。

 

三种功能定义的 CAF 亚型说明了克服 CAF 介导的治疗耐药性的不同治疗策略。

 

1.3 III 型 CAF 对免疫细胞也具有吸引力

为了深入了解 CAF 对免疫细胞迁移的影响，研究人员与 RayBiotech 科学家共同设计并进行了一项以免疫为重点的抗体芯片检测，该检测由三种 PDF 亚型的 100 种免疫相关因子组成。结果表明，除了确定靶向治疗反应外，CAF 功能分类还与不同水平的免疫细胞浸润有关。随着对其生物学和临床影响的进一步了解，这里观察到的现象也有助于设计癌症免疫疗法。

 

结论：

研究人员通过建立 PDF 库，联合 RayBiotech 团队科学家，通过高通量抗体芯片发现的不同亚型 PDF 表达 HGF 和 FGF7 的差异，确定了 CAF 的三个主要功能亚型，它们对使用 EGFR 和 ALK TKI 的治疗表现出不同的影响。CAF 之间的这些功能差异受其内在 TGF-b 信号传导控制，该信号抑制 HGF 和 FGF7 表达。这种 CAF 功能分类与患者对靶向治疗的临床反应相关，同时也通过免疫相关蛋白抗体芯片检测，发现也与免疫细胞浸润，肿瘤免疫微环境相关，因此提供了指导个性化治疗的途径。