IF33＋《Immunity》揭秘RA慢性炎症新机制——修复型巨噬细胞驱动

杂志名称：Immunity

影响因子：33.2

文章题目：Macrophage metabolic exhaustion and PANoptotic cell death drive chronic tissue inflammation in rheumatoid arthritis

第一作者：Tao Huang

通讯作者：Cornelia M. Weyand

作者单位：Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

本实验所用产品/关键技术：分泌蛋白质组学（RayBio AAH-BLG-3抗体芯片，检测人类样本中500种微量表达功能细胞因子）

实验样品类型：人类类风湿关节炎（RA）患者滑膜组织来源的巨噬细胞培养上清

 

研究摘要

 

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性、破坏性滑膜炎为特征的自身免疫病，尽管患者体内存在具有修复潜力的MerTK⁺CD206⁺巨噬细胞，炎症仍持续存在。

本研究发现，这类巨噬细胞在RA患者滑膜组织中高表达补体C1q及其受体C1QBP，并通过自分泌C1q-C1QBP信号激活线粒体酶SARM1，导致NAD⁺耗竭、代谢崩溃和cADPR积累。cADPR进一步诱导NLRC5-NLRP12 PANoptosome组装，引发PANoptotic细胞死亡（一种兼具凋亡、焦亡和坏死性凋亡特征的裂解性死亡——泛凋亡）。死亡的巨噬细胞释放大量炎性介质，加剧T细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的活化，形成慢性炎症的正反馈回路。

在体内人源化小鼠模型中，C1q处理加剧滑膜炎，而SARM1抑制剂（DSRM-3716）显著减轻组织炎症，恢复代谢稳态。本研究揭示了SARM1驱动的代谢衰竭和PANoptosis是RA慢性炎症的核心机制，并提出SARM1作为潜在治疗靶点。

 

研究结论

 

1、RA滑膜中MerTK⁺CD206⁺巨噬细胞高表达C1q并响应C1q信号

     通过scRNA-seq和分泌组分析发现，RA患者滑膜中该类巨噬细胞大量分泌补体C1q，利用包含多种补体因子检测的抗体芯片（AAH-BLG-3）针对巨噬细胞的蛋白组学进行检测，RA来源的MDM比健康对照分泌更多C1q，其他分泌因子的组成也与与滑膜炎症评分正相关，随即研究者将研究焦点从“修复功能”转向C1q的致病作用。

2、C1q诱导巨噬细胞代谢衰竭和PANoptotic死亡
      C1q刺激导致RA巨噬细胞线粒体NAD⁺快速消耗、ATP下降、环状ADP核糖（cADPR）积累，并引发线粒体膜电位丧失和ROS升高。进一步实验表明，C1q诱导的细胞死亡为PANoptosis。

3、C1q-C1QBP信号通过SARM1引发NAD⁺耗竭和代谢崩溃

 

• C1q刺激导致RA巨噬细胞内NAD⁺浓度显著下降，ATP减少，cADPR积累。

• SARM1是NAD⁺水解的关键酶，在RA巨噬细胞中高表达，而CD38、PARP1等不参与C1q诱导的NAD⁺耗竭。

• 敲除SARM1或使用SARM1抑制剂DSRM-3716可恢复NAD⁺水平，阻断细胞死亡。

• C1QBP与SARM1在巨噬细胞中共表达并物理相互作用，C1q-C1QBP复合物定位于线粒体，激活SARM1。

4、cADPR作为第二信使触发PANoptosome组装

 

• 外源性cADPR可直接诱导RA巨噬细胞PANoptosis，而cADPR拮抗剂可阻断C1q诱导的死亡。

• cADPR促进NLRC5和NLRP12组装形成PANoptosome，募集caspase-8和ASC，激活下游GSDMD和MLKL。

 

5、体内验证：C1q加剧滑膜炎，SARM1抑制缓解炎症

• 1q处理组滑膜炎症评分翻倍，巨噬细胞和T细胞浸润增加，IL-1β、TNF、IL-6产生增多。

• SARM1抑制剂DSRM-3716治疗显著降低炎症评分，减少SYTOX⁺死亡巨噬细胞比例，恢复组织驻留巨噬细胞数量。

• RNA-seq显示SARM1抑制后，促炎细胞因子、趋化因子和MMPs下调，线粒体氧化磷酸化相关基因上调。

 

研究结论

 

本研究揭示了一种全新的RA慢性炎症维持机制：原本具有修复潜力的MerTK⁺CD206⁺巨噬细胞在RA滑膜中因自分泌C1q-C1QBP信号，激活线粒体SARM1，导致NAD⁺耗竭和cADPR积累，进而触发PANoptotic死亡。死亡细胞释放大量炎性介质，形成正反馈循环，加剧组织炎症。SARM1是该过程的核心执行者和潜在治疗靶点。这一发现挑战了“MerTK⁺巨噬细胞仅为抗炎修复细胞”的传统观点，为RA及其他慢性炎症性疾病的治疗提供了新策略——通过保护代谢脆弱性、阻断免疫原性细胞死亡来恢复组织稳态。

 

研究技术亮点

本研究通过scRNA-seq进行全局转录组筛选，再结合分泌组阵列（RayBio AAH-BLG-3）在蛋白水平验证，直接测量了500种分泌蛋白，从蛋白水平验证了补体通路相关蛋白（尤其是C1q）确实被大量分泌。最终锁定“C1q-C1QBP-SARM1”轴为核心机制。