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技术资料/正文
IF20＋！暨南大学/上交大团队揭示骨关节炎新元凶：线粒体囊泡“快递”mtDNA激活炎症风暴
12 人阅读发布时间：2026-01-12 15:50
近年来，线粒体衍生囊泡（MDVs）——一种从线粒体膜上芽生、携带特定线粒体成分的纳米级囊泡，已从一种细胞质量控制机制，迅速演变为细胞间通讯和疾病信号传递的热点载体。它如同一把双刃剑，既可传递保护性信号，也暗含驱动病理的潜能。
由上海交通大学医学院附属新华医院骨科、暨南大学等单位合作完成的研究，精准切入骨关节炎（OA）这一重大临床难题，首次系统揭示了髌下脂肪垫间充质干细胞（IPFP-MSCs）来源的MDVs，通过选择性包装并递送线粒体DNA（mtDNA）至软骨细胞，激活胞内cGAS-STING先天免疫通路，从而直接驱动OA炎症与退变的全新机制。
杂志名称：Bioactive Materials
影响因子：20.3
文章题目：Extracellular vesicles from IPFP-MSCs trigger osteoarthritis by transferring mtDNA
第一作者：利时雨，晏紫，支新旺，郑蔚晗
通讯作者：张冰，赵建元，刘晗，苏佳灿
作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院骨科、暨南大学医学院免疫学系老年免疫学研究所、上海大学转化医学研究所等
本实验所用产品：AAH-BLG-TOL（检测人类样本中181个炎症及Toll/NOD-like 受体通路相关因子）
检测样本：线粒体衍生囊泡（MDVs）共培养的软骨细胞
研究背景：
骨关节炎（OA）是一种常见的慢性关节疾病，以软骨退化、滑膜炎症和骨质改变为特征。近年来，髌下脂肪垫间充质干细胞（IPFP-MSCs）来源的细胞外囊泡（EVs）在OA发病机制中的作用备受关注。尽管已有研究提示EVs参与OA进展，但不同EV亚群的作用机制尚不明确。本研究旨在揭示IPFP-MSCs来源的线粒体衍生囊泡（MDVs）通过传递线粒体DNA（mtDNA）激活cGAS-STING通路，从而促进OA发展的分子机制。
研究结果
1、样本收集与EVs分离，单细胞追踪MDVs来源
从OA患者和创伤患者（对照组）的滑膜液中分离EVs，并通过纳米粒子追踪分析（NTA）、透射电镜（TEM）和WB分析表征。结果显示OA患者滑膜液中EVs数量显著增加，且富含线粒体标记蛋白TOMM20，提示MDVs亚群增多。
单细胞RNA-seq分析显示，VSP35 表达与 MDV 数量之间存在一致的规律关系，OA患者IPFP-MSCs中MDV生成相关基因（如VPS35）表达上调，提示IPFP-MSCs是滑膜液中MDVs的主要细胞来源。
2、MDVs体外培养及功能验证
OA患者关节置换术和创伤患者手术中提取IPFP组织，建立了IPFP-MSCs的培养体系提取MDVs，并通过IF、FC、纳米颗粒追踪分析（NTA）、WB等实验进行标志物、表型的鉴定，并发现OA组的MDVs数量更多，mtDNA更丰富，提示其可能通过激活靶细胞中的DNA感知通路参与OA病理过程。
质谱分析后发现OA来源的MDV则富集外膜蛋白、凋亡相关蛋白及DNA损伤应答蛋白，具有更强的促炎和促凋亡潜能。反映了线粒体在不同应激状态下的“选择性包装”机制。
将OA-MDVs与C28/I2软骨细胞体外共培养后，PKH26荧光标记及内吞和膜融合抑制实验对比后表明OA-MDVs主要通过吞噬和直接膜融合进入软骨细胞；免疫组化及qPCR结果显示OA-MDV处理后显著抑制软骨基质合成、下调关键转录因子、促进肥大化和降解表型，加剧OA软骨退变。
ROS水平检测及能量代谢分析发现显示OA-MDVs诱导线粒体氧化加剧，结构异化，糖酵解代偿增强。
利用抗体芯片AAH-BLG-TOL（检测人类样本中181个 炎症及Toll/NOD-like 受体通路相关因子）对MDVs共培养的软骨细胞中微量功能表达细胞因子进行分析，发现OA-MDV组主要上调炎症通路相关蛋白，如STING、RIPK3、TANK、IRF3和TBK1；WT-MDV组则高表达RIPK3、TBK1、NFKB1、IL-1β等炎症相关蛋白。DEPs的KEGG分析发各组现在“胞质DNA感知通路”中均存在显著差异，结合ELISA、WB实验证明了MDVs处理可强烈激活STING通路，表现为磷酸化STING、TBK1和IRF3水平升高，MDVs可通过mtDNA激活cGAS–STING通路作用于软骨细胞，驱动炎症级联反应，促进OA进展。
为了明确STING通路在OA病理生理中的作用，体内注射OA‑MDVs后影像学、显微CT、病理切片分析显示OA大鼠模型软骨退变、骨赘形成和滑膜炎显著加重；
IF分析、WB及转录水平分析显示OA‑MDVs注射组中蛋白聚糖、Sox9等软骨合成标志物含量下降，炎症反应显著增强，SN‑011（STING抑制剂）可逆转MDVs引起的关节破坏和炎症反应。
结合蛋白质芯片分析，这些数据共同表明，OA‑MDVs主要通过cGAS‑STING通路加剧细胞外基质降解、氧化应激和软骨细胞凋亡，而SN‑011可有效缓解这些病理过程。
研究结论
本研究首次揭示，在骨关节炎（OA）患者的滑液及髌下脂肪垫间充质干细胞（IPFP-MSCs）来源的细胞外囊泡（EVs）中，线粒体来源囊泡（MDVs）作为一种独特的EV亚群显著富集，并通过传递线粒体DNA（mtDNA）激活软骨细胞中的cGAS-STING信号通路，从而驱动OA的炎症进展与软骨退变。
本研究通过囊泡分离与表征技术、多组学整合分析、细胞机制精细解析、以及体内外功能验证等多层次技术体系的有机结合，系统阐明了IPFP-MSCs来源的MDVs通过递送mtDNA激活cGAS-STING通路。
在机制探索阶段选用了能精准检测181种微量表达功能细胞因子的抗体芯片（RayBio, AAH-BLG-TOL）快速锁定cGAS-STING为核心通路，为后续连接MDVs与下游炎症信号通路提供关键及精准的线索。
