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技术资料/正文
破解胰腺癌免疫治疗困境！关键“钥匙”CXCR2被发现，疗效获类器官模型证实
48 人阅读发布时间：2025-12-01 16:43
杂志名称：Molecular Therapy Oncology
文章题目：Empowering pancreatic tumor homing with augmented anti-tumor potency of CXCR2-tethered CAR-NK cells
第一作者：Jong Hyeon Yoon
通讯作者：Jin-Ku Lee, Mihue Jang
作者单位：韩国科学技术研究院、首尔大学、国立癌症中心等
本研究所中所用产品：AAH-CHE-1（检测人类样本中38种微量表达因子）
实验样品类型：胰腺癌细胞系（Capan-2, AsPC-1, PANC-1）培养上清，患者来源胰腺癌类器官裂解液
研究背景
胰腺导管腺癌（PDAC）具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），限制了CAR-NK等免疫细胞疗法的浸润与杀伤效果。尽管CAR-NK细胞在血液肿瘤中表现出良好疗效，但在实体瘤中因趋化因子介导的归巢能力不足而疗效有限。本研究旨在通过基因工程手段增强CAR-NK细胞对胰腺癌的趋化与浸润能力，特别聚焦于CXCR1/CXCR2趋化因子受体与其配体之间的相互作用。
研究结果
1、胰腺癌细胞高表达CXCR1/CXCR2配体
通过趋化因子专用检测芯片（AAH-CHE-1）对三种胰腺癌细胞系（Capan-2, AsPC-1, PANC-1）的培养上清进行分析，发现这些细胞高分泌CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL7、CXCL8等CXCR1/CXCR2配体。相比之下，人原代胰腺星状细胞（HPaSteC）中这些趋化因子表达较低。TCGA数据分析进一步证实，胰腺癌中这些趋化因子高表达，且与患者不良预后相关。
2、构建CXCR1/2增强型CAR-NK细胞，CXCR1/2增强型NK细胞表现出增强的趋化能力
Transwell迁移实验显示，CXCR1/2-NK细胞对胰腺癌细胞的趋化能力显著强于对照组。使用CXCR1/2拮抗剂Navarixin预处理癌细胞后，NK细胞的迁移能力明显下降，证实趋化作用依赖于CXCR1/2与其配体的相互作用。
3、CXCR2-NK细胞在体内具有更强的肿瘤浸润能力
在Capan-2移植瘤小鼠模型中，静脉注射DiD标记的NK细胞后，活体成像显示CXCR2-NK细胞在肿瘤部位的富集程度最高，流式细胞术进一步证实其在肿瘤组织中的浸润数量显著多于CXCR1-NK细胞。
4、CXCR2增强型抗MSLN CAR-NK细胞具有协同抗肿瘤效果
将CXCR1/2与靶向MSLN的CAR共表达于NK细胞中，构建SS-CXCR1/2-CAR-NK细胞。体外杀伤实验显示，SS-CXCR2-NK细胞对MSLN阳性胰腺癌细胞（Capan-2）的杀伤能力最强，而对MSLN阴性细胞（PANC-1）无显著杀伤，说明其杀伤具有抗原依赖性。
5、患者来源类器官模型中验证CXCR2-CAR-NK的优越性
为了评估CXCR2 附着型 CAR-pNK 细胞在临床应用中的可行性，研究中将三种不同的 pNK 细胞群（SS-pNK、SS-CXCR1pNK 和 SS-CXCR2-pNK）与 SNU-2571-CO 和 SNU-213-CO 患者来源的器官体（与肿瘤组织极为相似）进行了共培养，利用趋化因子专用检测芯片（AAH-CHE-1）进行类器官的趋化因子检测发现共培养后，发现类器官显著分泌或表达高水平的 CXCR1 和 CXCR2 配体，结果显示SS-CXCR2-NK细胞表现出最强的类器官杀伤能力和浸润能力，显著优于SS-CXCR1-NK和未修饰CAR-NK细胞。
研究结论
本研究系统阐明了通过基因工程手段在CAR-NK细胞中引入CXCR2，可显著增强其对胰腺癌的趋化、浸润与杀伤能力。
研究开篇就通过AAH-CHE-1芯片系统分析了胰腺癌细胞和类器官的趋化因子分泌谱，明确了CXCR1/CXCR2配体在胰腺癌中的高表达，为后续选择CXCR2作为工程化靶点提供了关键依据，最后利用AAH-CHE-1芯片再次分析共培养的类器官从蛋白角度结果表明CXCR2增强型CAR-NK细胞作为治疗胰腺癌的潜在临床策略。