破解难治性哮喘机制！科罗拉多大学团队：过敏原破坏 DNA 抗炎作用，ILC2/TNFα 驱动中性粒细胞浸润

1、哮喘患者体液中DNA与核小体升高

在中性粒细胞性哮喘患者的BAL、血清和痰液中，DNA和核小体水平显著升高，且与中性粒细胞数量正相关。

MPO结合的DNA（提示中性粒细胞来源）在BAL中显著增加。

2、DNA传感器及其相关细胞因子在气道组织中上调

中性粒细胞性哮喘患者的气道组织中，DNA传感器（如IFI16、cGAS）表达升高，且IFI16发生胞质转位，STING磷酸化增强。

3、DNA/核小体本身无炎症性，但其促炎潜力在过敏原存在下被“解锁”

单独给予小鼠DNA或核小体未引起气道高反应性或炎症。当与Alternaria等过敏原共暴露时，DNA/核小体诱导混合性中性粒细胞-嗜酸性粒、AHR和黏液分泌。

利用抗体芯片对小鼠模型中的细胞因子和趋化因子检测后发现 Nuc 能抑制 Alt 引起的第 1 型（CCL5、IFN-γ）、第 2 型（CCL11 和 IL-4）以及其作用表现为第 3 型（IL-17A）反应的增强，同时又放大了先天性（IL-1β、IL-6 和 TNF-a）反应。。

4、核小体诱导抗炎/防御基因，而Alt抑制其表达并促进促炎反应

RNA-seq显示，核小体单独处理上调抗菌、抗炎和纤毛相关基因（如BPIFA1、GDF15）。

Alt抑制这些基因表达，并促进巨噬细胞和ILC2活化，增强TNFα等促炎因子产生。

5、Alt促进DNA/核小体摄取与STING活化

Alt上调受体CCDC25和CLEC2D，促进核小体内化，激活STING-TBK1通路。

CLEC2D缺失显著抑制STING磷酸化与炎症反应。

6、STING、cGAS、ALR、ILC2和TNFR2是表型关键分子

基因敲除（Sting、Cgas、ALR、IL7RCre:Rorα、Tnfr2）或细胞特异性敲除（LysM Cre:Sting）均显著抑制Alt-Nuc诱导的哮喘表型。

7、ILC2是TNFα的主要来源，驱动ICAM1表达与中性粒细胞浸润

在Alt-Nuc模型中，78%的ILC2高表达TNFα，贡献了BAL中36%的TNFα总量。

ILC2缺失导致ICAM1表达几乎完全丧失，中性粒细胞浸润显著减少。